Schwangerschaft und Coronavirus

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Therapie von COVID-19-Patienten: viele Ansätze – (noch) keine Option

Seit Dezember 2019 breitet sich das neuartige Coronavirus (SARS-CoV-2) weltweit aus, seit Februar 2020 auch in Deutschland. Die Anzahl infizierter Personen steigt seitdem konstant an, ebenso die Zahl der Verstorbenen¹. Eine Therapie gibt es bislang nicht – die durch das Virus ausgelöste Erkrankung COVID-19 (Corona Virus Disease 2019) wird bislang ausschließlich symptomatisch behandelt^2,3. Es wird jedoch weltweit sehr intensiv an Behandlungsmöglichkeiten geforscht. Die Wissenschaftler verfolgen dabei unterschiedliche Therapieansätze⁴. Jeder dieser Ansätze konzentriert sich auf einen ganz bestimmten Aspekt der Virusvermehrung.

Wie sich Corona-Viren in der Lunge vermehren

Das Einatmen von Corona-Viren allein reicht nicht aus um zu erkranken. Damit sich die Viren überhaupt vermehren und eine Atemwegserkrankung auslösen können, müssen sie in bestimmte Zielzellen (genauer: Wirtszellen) eindringen. Für Coronaviren sind das hauptsächlich bestimmte Zellen auf der Oberfläche des Lungengewebes – die Lungenepithelzellen^5-7. Der Grund, weshalb die Viren eine Wirtszelle benötigen, ist simpel: Coronaviren, so auch SARS-CoV-2, bestehen aus verschiedenen Einzelteilen⁸. Ihre Hülle, die markanten Oberflächenmoleküle (Spike-Proteine) oder ihr Gen-Material können sie aber nicht selbst herstellen. Dazu fehlen ihnen bestimmte Schlüsselproteine. Diese finden sie aber in der Wirtszelle⁸. Einmal von dieser aufgenommen, schleust das Virus also zuerst sein Genmaterial in das Zellinnere – die Bauanleitung für neue Viren sozusagen. Die Zellmaschinerie der Wirtszelle stellt entsprechend dieser Vorlage neue Viren her – SARS-CoV-2 „nach Maß“. Für die Virus-Hülle „spendet“ die Zelle sogar einen Teil ihrer eigenen Zellmembran und geht daran, je mehr neue Viren sie freisetzt, selbst zugrunde. Besonders tragisch: durch bestimmte Informationen in seinem Gen-Material zwingt SARS-CoV-2 die Zelle dazu, ihren gesamten Stoffwechsel ausschließlich der Virusvermehrung zu widmen^5,6. Auf diese Weise wird auch die unter normalen Umständen sofort eingeleitete Immunantwort unterdrückt⁸ – ein Zeitpuffer für die Virusvermehrung. Die von der infizierten Zelle freigesetzten, neuen Viren können nun selbst gesunde Lungenzellen befallen. Auf diese Weise breitet sich die Infektion in der Lunge aus⁸.

Verschiedene Forschungsansätze

Die aktuell erforschten Therapieansätze fokussieren nun auf drei bestimmte Schritte (Hoffmann) die bei jeder Infektion durchlaufen werden:

1. 1. Das Verhindern der Aufnahme von SARS-CoV-2 in die Lungenzellen
2. 2. Das Blockieren der Vermehrungsmaschinerie des Virus in der infizierten Zelle
3. 3. Die Regulierung und Kontrolle der überschießenden Immunantwort des Körpers als Reaktion auf die SARS-CoV-2-Infektion

Die Aufnahme von SARS-CoV-2 in die Lungenzellen verhindern

Eine Möglichkeit die Virusvermehrung zu verhindern, ist es, die Aufnahme von SAR-CoV-2 in seine Zielzellen zu blockieren. Die hier erforschten Wirkstoffe funktionieren auf 2 Wegen: Entweder blockieren sie die für SARS-CoV-2 notwendigen Andockstellen auf der Oberfläche der Zielzellen oder sie verhindern, dass nach dem Andocken die Virusmembran mit der Zellmembran verschmelzen kann4. Einige Wirkstoffe werden bereits in Patientenstudien untersucht, manche werden außerhalb ihrer Zulassung verwendet (auch off label use). Die nachstehende Tabelle gibt einen Überblick über einige der erforschten Wirkstoffe:

Remdesivir

Dieser Wirkstoff wurde ursprünglich vom Pharmariesen Gilead zur Behandlung von Ebola-Patienten entwickelt, aber nicht weiterverfolgt. Aktuell wird der Wirkstoff in 2 großen Patientenstudien (etwa 1.000 Patienten) zur Behandlung von milden und moderaten COVID-19-Verläufen untersucht. Beide Studien sollen Ende April abgeschlossen sein. Die WHO sieht Remdesivir bereits jetzt schon als vielversprechendsten Wirkstoffkandidaten zur Behandlung von COVID-19⁴

Lopinavir

Ursprünglich ein HIV-Therapeutikum. Es wird vermutet, dass er gegen SARS-CoV-2 ähnlich wirkt wie gegen HIV⁴. Patientenstudien bei vorangegangenen Coronavirus-Epidemien (SARS, MERS) lassen eine Wirksamkeit zumindest vermuten. Patientenstudien mit schwer erkrankten COVID-19-Patienten konnten jedoch bislang keinen therapeutischen Effekt nachweisen^19,20

Darunavir

Aktuell wird dieser Wirkstoff in einer großen Patientenstudie mit über dreitausend COVID-19-Patienten getestet. Die Studie startete am 18.03.2020 und soll bereits Mitte Juni 2020 beendet sein²¹. Konkrete Daten aus Patientenstudien oder Laborversuchen zu Darunavir & COVID-19 gibt es laut Aussage des Herstellers Janssen Pharmaceuticals noch nicht. Untersuchungen laufen aber²².

Favipiravir

In Japan ist dieser Wirkstoff zugelassen für die Behandlung von Influenza Typ A und Typ B²³. In China erhielt er kürzlich eine fünfjährige Zulassung zur Behandlung von COVID-19-Patienten²⁴. Grundlage dafür seien vielversprechende Ergebnisse einer Patientenstudie aus der Millionenmetropole Shenzhen²⁴. Entsprechende Daten wurden bislang nicht veröffentlicht⁴.

Sofosbuvir

Ein Wirkstoff aus der Hepatitis-C-Therapie. Hinweise zur Wirksamkeit gegen SARS-CoV-2 stammen aus Forschungsarbeiten in denen mit Hilfe von Computeralgorithmen die Wahrscheinlichkeit einer Wirksamkeit errechnet wurde^25,26. Die Eignung von Sofosbuvir zur Behandlung von COVID-19-Patienten wird daher diskutiert²⁷. Patientenstudien sind aber bislang nicht noch nicht gestartet⁴.

Ribavirin

Ebenfalls ein Wirkstoff aus der Hepatitis-C-Therapie⁴. Hinweise zu seiner Wirkung gegen SARS-CoV-2 stammen ebenfalls aus virtuellen Berechnungen^25,26. In früheren Coronavirus-Epidemien (SARS, MERS) war Ribavirin in Patientenstudien getestet worden. Ein wirklicher Nutzen für die Behandlung wurde jedoch nicht festgestellt²⁸.

Unabhängig vom Wirkstoff: Alle antiviralen Medikamente verhindern eine Verschlechterung der Erkrankung, egal ob sie nun die Virusaufnahme oder die Virusvermehrung hemmen. Bei Patienten die bereits schwer krank sind, ist deshalb ein anderer Fokus notwendig. Hier gilt es die Immunantwort des Körpers zu regulieren.

Die überschießende Immunantwort regulieren

Coronavirus-Infektionen erzeugen starke, überschießende Immunreaktionen²⁹. Der Grund dafür ist, dass Coronaviren nicht nur Zellen des Lungengewebes befallen sondern zudem bestimmte Zellen der angeborenen Immunabwehr, wie Fresszellen oder dendritische Zellen, infizieren²⁹. In beiden Fällen wird das „Hilfesignal“, das diese Zellen unmittelbar nach der Infektion an ihre Umgebung senden wollen, durch das Virus zuerst noch unterdrückt⁸. Nach einer gewissen Verzögerung wird dieses Signal jedoch in Form von unterschiedlichsten Botenstoffen umso stärker ausgesendet²⁹.Da nun in der Lunge viele Zellen von Viren befallen sind, werden ebenso viele besonders starke „Hilfesignale“ abgesetzt. Dieses Phänomen wird auch als Zytokinsturm (engl.: cytokine storm) bezeichnet²⁹. Ein solcher Zytokinsturm ruft die gesamte Immunabwehr auf den Plan. Die Immunantwort gerät außer Kontrolle²⁹. Das Resultat sind meist schwere Lungenschäden. Betroffene Patienten entwickeln häufig ein sogenanntes akutes Atemnotsyndroms (ARDS) und müssen beatmet werden³⁰.

Wirkstoffe aus verschiedenen Therapierichtungen kommen zur Behandlung infrage. Dazu zählen unter anderem Kortikosteroide, rekombinante monoklonale Antikörper, passive Immunisierung oder zelluläre Therapien⁴. Die nachstehende Tabelle gibt einen Überblick zu einigen der erforschten Wirkstoffe:

Kortikosteroide

Ein Überbegriff für Hormone die in der Nebennierenrinde gebildet werden. Bestimmte Kortikosteroide wie Glucocorticoide wirken entzündungshemmend und können Immunreaktionen abschwächen. Die Anwendung von Kortikosteroiden wird von der WHO jedoch nicht empfohlen. Eine Ausnahme bildet die Anwendung im Rahmen von Patientenstudien. Grund dafür sind bestimmte Nebenwirkung wie die Begünstigung von Superinfektionen (Begleitinfektionen mit Bakterien)⁴. Einer Stellungnahme chinesischer Experten zufolge sollen Kortikosteroide in nur geringer Dosierung für maximal 7 Tage, idealerweise kürzer, verabreicht werden³¹.

Monoklonale Antikörper

Antikörper sind in der Lage ganz gezielt bestimmte Moleküle zu erkennen. Verschiedene Antikörper im Zusammenhang mit COVID-19 versuchen deshalb die Bindung von Signalmoleküle an deren Rezeptoren zu blockieren. Auf diese Weise soll die Immunreaktion abgeschwächt werden. Das Prinzip wird derzeit in verschiedenen Patientenstudien erforscht^32,33.

Rekonvaleszenten-Plasma

Die Idee, das Blutplasma von Infizierten nach ihrer Genesung zur Behandlung anderer infizierter Personen zu verwenden, ist nicht neu. Diese Methodik wurde bereits bei der spanischen Grippe angewendet³⁴. Im Zusammenhang mit COVID-19 deuten erste Ergebnisse darauf hin, dass diese Praktiken helfen könnte SARS-CoV-2 zu bekämpfen. In einer chinesischen Pilotstudie wurden 5 schwerkranke COVID-19-Patienten erfolgreich mit Rekonvaleszenten-Plasma behandelt³⁵. Am 26.03.2020 startete eine entsprechende Patientenstudie in den USA¹⁸. Am 08.04.2018 wurde eine entsprechende Studie auch in Deutschland genehmigt³⁶.

Stammzellen aus Nabelschnurgewebe

Chinesische Wissenschaftler haben herausgefunden, dass die kritische COVID-19-Pneumonie mithilfe von Bindegewebs-Stammzellen, sogenannten mesenchymalen Stammzellen, aus Nabelschnurgewebe (UC-MSCs, vom englischen umbilical cord) erfolgreich behandelt werden kann. Dies zeigt der Fallbericht einer 65-Jährigen Chinesin³⁷. Das Besondere an UC-MSCs ist, dass sie chemotaktisch sind. Das bedeutet, dass diese Zellen Gewebeverletzungen „wittern“ und entlang einer „Duftspur“ aus chemischen Botenstoffen (fachlich: Zytokin-Gradienten) gezielt zu Entzündungsherden wandern^38,39. Durch Freisetzung verschiedener Botenstoffe und Wachstumsfaktoren stoßen sie dort Regenerationsprozesse an^38,40. Zudem wirken sie immunmodulierend, d.h. sie schwächen gezielt Entzündungsreaktionen ab^41-44. Eine Phase-1-Studie untersuchte bereits, ob UC-MSCs bei der Behandlung von Patienten mit COVID-19-Pneumonie sicher und unbedenklich sind⁴⁵. Die Ergebnisse stehen aber noch aus. Aktuell untersuchen 2 Phase-2-Studien nun aber auch konkret die Wirksamkeit von UC-MSCs bei der Behandlung von COVID-19-Pneumonie^46,47. Die Studien begannen im Februar 2020 und enden voraussichtlich noch im Herbst diesen Jahres^46,47. Dann wird sich zeigen, ob die Wirksamkeit von UC-MSCs in einer größeren Patienten-Kohorte bestätigt werden kann und die Zellen eine realistische Option zur Behandlung von schwerer und kritischer COVID-19-Pneumonie sind.

Referenzen

¹ Robert Koch Institut – RKI. Coronavirus SARS-CoV-2 – COVID-19: Fallzahlen in Deutschland und weltweit. https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Fallzahlen.html. Updated April 21, 2020. Accessed April 21, 2020.

² World Health Organization – WHO. Media Statement: Knowing the risks for COVID-19. https://www.who.int/indonesia/news/detail/08-03-2020-knowing-the-risk-for-covid-19. Updated March 11, 2020. Accessed March 11, 2020.

³ European Centre for Disease Prevention and Control. Daily risk assessment on COVID-19, 9 March 2020. https://www.ecdc.europa.eu/en/current-risk-assessment-novel-coronavirus-situation. Accessed March 12, 2020.

⁴ Hoffmann C;Spinner C. COVID-19-Therapie: Erkenntnisse und Hypothesen. Dtsch Arztebl International. 2020;117(14):A-710. https://www.aerzteblatt.de/int/article.asp?id=213376.

⁵ Kikkert M. Innate Immune Evasion by Human Respiratory RNA Viruses. J Innate Immun. 2020;12(1):4-20. doi:10.1159/000503030.

⁶ Wataru Kamitani;Cheng Huang;Krishna Narayanan, et al. A two-pronged strategy to suppress host protein synthesis by SARS coronavirus Nsp1 protein. Nat Struct Mol Biol. 2009;16(11):1134-1140. doi:10.1038/nsmb.1680.

⁷ Hoffmann M;Kleine-Weber H;Schroeder S., et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020. doi:10.1016/j.cell.2020.02.052.

⁸ Fehr A.R;Perlman S. Coronaviruses: An Overview of Their Replication and Pathogenesis. Coronaviruses. 2015;1282:1-23. doi:10.1007/978-1-4939-2438-7_1.

⁹ Stebbing J;Phelan A;Griffin I., et al. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. Lancet Infect Dis. 2020;20(4):400-402. doi:10.1016/S1473-3099(20)30132-8.

¹⁰ Richardson P;Griffin I;Tucker C., et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet. 2020;395(10223):e30-e31. doi:10.1016/S0140-6736(20)30304-4.

¹¹ Favalli E.G;Biggioggero M;Maioli G., et al. Baricitinib for COVID-19: a suitable treatment? The Lancet Infectious Diseases. 2020. doi:10.1016/S1473-3099(20)30262-0.

¹² Food and Drug Administration. Fact Sheet for Patients and Parent/Caregivers: EUA of Chloroquine Phosphate for Treatement of COVID-19 in Certain Hospitalized Patients. https://www.fda.gov/media/136538/download. Accessed March 31, 2020.

¹³ Food and Drug Administration. Fact Sheet for Patients and Parent/Caregivers: EUA of Hydroxychloroquine Sulfate for Treatment of COVID-19 in Certain Hospitalized Patients. Accessed March 31, 2020.

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¹⁵ Yao X;Ye F;Zhang M., et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020. doi:10.1093/cid/ciaa237.

¹⁶ Drosten C, NDR Info. Coronavirus-Update Folge 17 : Malaria-Medikament vorerst kein Hoffnungsträger. https://www.ndr.de/nachrichten/info/17-Coronavirus-Update-Malaria-Medikament-vorerst-kein-Hoffnungstraeger,podcastcoronavirus144.html. Updated April 1, 2020. Accessed April 1, 2020.

¹⁷ CHEN Jun,LIU Danping,LIU Li,LIU Ping,XU Qingnian,XIA Lu,LING Yun,HUANG Dan,SONG Shuli,ZHANG Dandan,QIAN Zhiping,LI Tao,SHEN Yinzhong,LU Hongzhou. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). J Zhejiang Univ (Med Sci). 2020;49(1):0. doi:10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03.

¹⁸ Tanne J.H. Covid-19: FDA approves use of convalescent plasma to treat critically ill patients. BMJ. 2020;368:m1256. doi:10.1136/bmj.m1256.

¹⁹ Cao B;Wang Y;Wen D., et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020. doi:10.1056/NEJMoa2001282.

²⁰ Young B.E;Ong S.W.X;Kalimuddin S., et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA. 2020. doi:10.1001/jama.2020.3204.

²¹ ClinicalTrials.gov. NCT04304053: Treatment of Non-severe Confirmed Cases of COVID-19 and Chemoprophylaxis of Their Contacts as Prevention Strategy: a Cluster Randomized Clinical Trial (PEP CoV-2 Study). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04304053?term=HCQ4COV19&draw=2&rank=1. Updated April 20, 2020. Accessed April 20, 2020.

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²³ Shiraki K;Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections. Pharmacol Ther. 2020:107512. doi:10.1016/j.pharmthera.2020.107512.

²⁴ China Daily Information Co. Favipiravir: Potential coronavirus drug approved for marketing. https://www.chinadaily.com.cn/a/202002/17/WS5e49efc2a310128217277fa3.html. Updated February 19, 2020. Accessed April 20, 2020.

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²⁶ Elfiky A.A. Ribavirin, Remdesivir, Sofosbuvir, Galidesivir, and Tenofovir against SARS-CoV-2 RNA dependent RNA polymerase (RdRp): A molecular docking study. Life Sci. 2020:117592. doi:10.1016/j.lfs.2020.117592.

²⁷ Jácome R;Campillo-Balderas J.A;León S.P. de, et al. Sofosbuvir as a potential alternative to treat the SARS-CoV-2 epidemic; 2020.

²⁸ Arabi Y.M;Balkhy H.H;Hayden F.G., et al. Middle East Respiratory Syndrome. N Engl J Med. 2017;376(6):584-594. doi:10.1056/NEJMsr1408795.

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³⁰ Mehta P;McAuley D.F;Brown M., et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. The Lancet. 2020;395(10229):1033-1034. doi:10.1016/S0140-6736(20)30628-0.

³¹ Zhao J.P;Hu Y;Du R.H., et al. Expert consensus on the use of corticosteroid in patients with 2019-nCoV pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020;43(0):E007. doi:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.0007.

³² ClinicalTrials.gov. NCT04315298:An Adaptive Phase 2/3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Assessing Efficacy and Safety of Sarilumab for Hospitalized Patients With COVID-19. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04315298?term=Kevzara&cond=COVID-19&phase=2&draw=2&rank=1. Updated April 20, 2020. Accessed April 20, 2020.

³³ A.O. Ospedale Papa Giovanni XXIII. NCT04322188: An Observational Case-control Study of the Use of Siltuximab (SYLVANT) in Patients Diagnosed With COVID-19 Infection Who Have Developed Serious Respiratory Complications. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04322188?term=SISCO&cond=COVID-19&draw=2&rank=1. Updated April 20, 2020. Accessed April 20, 2020.

³⁴ Pharmazeutische Zeitung. Passive Immunisierung: Wie Plasmaspenden Covid-19-Patienten das Leben retten könnten. https://www.pharmazeutische-zeitung.de/wie-plasmaspenden-covid-19-patienten-das-leben-retten-koennten/. Updated April 21, 2020. Accessed April 21, 2020.

³⁵ Shen C;Wang Z;Zhao F., et al. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA. 2020. doi:10.1001/jama.2020.4783.

³⁶ Pharmazeutische Zeitung, Hohmann-Jeddi C. Rekonvaleszenten-Plasma: PEI genehmigt erste Studie zur passiven Immunisierung bei Covid-19. https://www.pharmazeutische-zeitung.de/pei-genehmigt-erste-studie-zur-passiven-immunisierung-bei-covid-19-116859/. Updated April 20, 2020. Accessed April 20, 2020.

³⁷ Bing Liang, Junhui Chen, Tao Li, et al. Clinical remission of a critically ill COVID-19 patient treated by human umbilical cord mesenchymal stem cells. http://chinaxiv.org/abs/202002.00084. Updated February 27, 2020.

³⁸ Fu X;Liu G;Halim A., et al. Mesenchymal Stem Cell Migration and Tissue Repair. Cells. 2019;8(8). doi:10.3390/cells8080784.

³⁹ Bartolucci J;Verdugo F.J;González P.L., et al. Safety and Efficacy of the Intravenous Infusion of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells in Patients With Heart Failure // Safety and Efficacy of the Intravenous Infusion of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells in Patients With Heart Failure: A Phase 1/2 Randomized Controlled Trial (RIMECARD Trial Randomized Clinical Trial of Intravenous Infusion Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells on Cardiopathy). Circ Res. 2017;121(10):1192-1204. doi:10.1161/CIRCRESAHA.117.310712.

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⁴¹ Arutyunyan I;Elchaninov A;Makarov A., et al. Umbilical Cord as Prospective Source for Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy. Stem Cells Int. 2016;2016:6901286. doi:10.1155/2016/6901286.

⁴² Chatterjee D;Marquardt N;Tufa D.M., et al. Role of gamma-secretase in human umbilical-cord derived mesenchymal stem cell mediated suppression of NK cell cytotoxicity. Cell Commun Signal. 2014;12:63. doi:10.1186/s12964-014-0063-9.

⁴³ Najar M;Raicevic G;Boufker H.I., et al. Mesenchymal stromal cells use PGE2 to modulate activation and proliferation of lymphocyte subsets: Combined comparison of adipose tissue, Wharton’s Jelly and bone marrow sources. Cell Immunol. 2010;264(2):171-179. doi:10.1016/j.cellimm.2010.06.006.

⁴⁴ Weiss M.L;Anderson C;Medicetty S., et al. Immune properties of human umbilical cord Wharton’s jelly-derived cells. Stem Cells. 2008;26(11):2865-2874. doi:10.1634/stemcells.2007-1028.

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⁴⁷ Peng ZY. NCT04269525: Clinical Research Regarding the Availability and Safety of UC-MSCs Treatment for Serious Pneumonia and Critical Pneumonia Caused by the 2019-nCOV Infection. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04269525?term=corona+virus+cord+blood&draw=2&rank=3. Accessed March 10, 2020.